衆所周知，幹細胞在一(yī)定條件(jiàn)下(xià)可以分化為(wèi)各種類型的細胞，此外，它們還(hái)有一(yī)個(gè)驚人的能(néng)力——永葆青春。來自(zì)Salk研究所的研究人員(yuán)利用幹細胞的這種能(néng)力延長(cháng)了早衰小(xiǎo)鼠的壽命，并使它們的機(jī)體組織重獲新生(shēng)。這項發表于Cell期刊上(shàng)的突破性研究雖然還(hái)不能(néng)讓人類返老還(hái)童，但它的确有潛力讓人類的身體在衰老之後保持活力。
随著(zhe)現代社會(huì)人類壽命的延長(cháng)，我們患上(shàng)衰老相(xiàng)關疾病的風險越來越大。數據顯示，心髒病、癌症和神經退行性疾病等諸多(duō)疾病最大危險因素都是年(nián)齡。
衰老伴随著(zhe)表觀遺傳标記的改變
與頭發和皮膚一(yī)樣，我們的染色體上(shàng)也留下(xià)了歲月(yuè)的痕迹。染色體攜帶的分子附件(jiàn)——表觀遺傳學标記，幫助調控著(zhe)DNA超螺旋的緻密程度。這些标記随著(zhe)衰老發生(shēng)改變，潛在破壞了保證我們細胞正常工(gōng)作的精确協調的基因活性。
但是，表觀遺傳修飾并非永久不變。通(tōng)過開(kāi)啓一(yī)些隻在胚胎階段表現活性的基因，研究人員(yuán)可以将成年(nián)人機(jī)體細胞“重編程”為(wèi)幹細胞。這一(yī)過程讓表觀遺傳标記返回到(dào)“年(nián)輕”的狀态。
重編程使細胞重獲青春
因此，對細胞重編程的研究或許可以為(wèi)停止或逆轉衰老提供線索。2012年(nián)的諾貝爾生(shēng)理學或醫(yī)學獎的獲得者山中伸彌及一(yī)些科學家曾将Myc、Oct3/4、Sox2和Klf4四種轉錄因子轉入小(xiǎo)鼠的成纖維細胞，實現細胞重編程過程，使其變為(wèi)多(duō)功能(néng)幹細胞。其中被稱為(wèi)山中因子的四個(gè)轉錄因子允許科學家将任何細胞轉化為(wèi)誘導多(duō)能(néng)幹細胞（iPSC）。和胚胎幹細胞一(yī)樣，iPSCs能(néng)夠無限分裂，并分化為(wèi)我們身體中的任何細胞類型。
本文的第一(yī)作者Alejandro Ocampo說，他們及其他一(yī)些幹細胞實驗室觀察到(dào)，當誘導細胞重編程時，細胞看(kàn)上(shàng)去更加年(nián)輕了。接下(xià)來的問題是，是否可以在活體動物(wù)中誘導這種“返老還(hái)童”過程。
對于實驗室培養的細胞而言，細胞再生(shēng)聽上(shàng)去是可行的，但是對于整個(gè)生(shēng)物(wù)體不見(jiàn)得是個(gè)好主意。首先，雖然快速的細胞分裂在胚胎生(shēng)長(cháng)過程中至關重要，但在成人中這種增殖卻是癌症的标志(zhì)之一(yī)。另一(yī)方面，成年(nián)人體内大量細胞回到(dào)的胚胎狀态可能(néng)導緻器(qì)官衰竭，最終死亡。鑒于這些原因，Salk團隊想知道他們是否可以在一(yī)個(gè)較短的間内誘導山中因子來避免癌症并改善衰老特征。
短時間重編程讓衰老細胞年(nián)輕化
為(wèi)了尋找答案，研究人員(yuán)向目光(guāng)轉向了一(yī)種罕見(jiàn)遺傳病——兒童的早衰症。患有早衰症的小(xiǎo)鼠和人類都表現出許多(duō)老化迹象，包括DNA損傷，器(qì)官功能(néng)障礙和顯著縮短的壽命。此外，負責調控基因及保護基因組的表觀遺傳學标記在早衰人類和小(xiǎo)鼠中也出現過早失調。同時，前已述及，在細胞重編程過程中，表觀遺傳學标記也随之修改。
使用來自(zì)早衰小(xiǎo)鼠的皮膚細胞，研究小(xiǎo)組在短時間内誘導山中因子。他們發現，這些細胞在沒有失去皮膚細胞特性的情況下(xià)，多(duō)個(gè)衰老标志(zhì)出現了逆轉。
“在其他研究中，科學家已經通(tōng)過完全重新編程細胞讓它們一(yī)路(lù)回到(dào)幹細胞狀态，”共同第一(yī)作者Pradeep Reddy說， “但我們的實驗第一(yī)次證明，通(tōng)過短時間表達這些因子，可以逆轉年(nián)齡相(xiàng)關的标志(zhì)，但又(yòu)同時保持細胞的特性。”
短時間重編程讓早衰和老年(nián)小(xiǎo)鼠後年(nián)輕化
受該結果的鼓勵，該小(xiǎo)組在早衰的活體小(xiǎo)鼠中使用相(xiàng)同的短時間重編程方法。結果令科學家們十分興奮，與未處理的小(xiǎo)鼠相(xiàng)比，重編程的小(xiǎo)鼠看(kàn)起來更年(nián)輕；它們的心血管和其他器(qì)官功能(néng)得到(dào)改善，最令人驚訝的是——他們的壽命延長(cháng)了30％，并且沒有發展為(wèi)癌症。在細胞水(shuǐ)平上(shàng)，那些與早衰及正常衰老都相(xiàng)關的衰老分子标志(zhì)物(wù)在這些物(wù)種都得到(dào)恢複。
“這項工(gōng)作表明，表觀遺傳變化至少在一(yī)定程度上(shàng)驅動著(zhe)衰老，”共同第一(yī)作者Paloma Martinez-Redondo說 “在延緩細胞衰老的通(tōng)路(lù)的問題上(shàng)，這一(yī)研究給了我們激動人心的提示。”
最後，Salk科學家将他們的努力轉向正常的老年(nián)小(xiǎo)鼠。在這些動物(wù)中，山中因子的循環誘導使胰腺和肌肉的再生(shēng)能(néng)力得到(dào)改善。重新編程的老年(nián)小(xiǎo)鼠中，受損的胰腺和肌肉愈合更快，這意味著(zhe)通(tōng)過細胞重編程使得生(shēng)命質量得到(dào)明顯改善。“顯然，老鼠不是人類，讓一(yī)個(gè)人返老還(hái)童會(huì)更複雜(zá)。”Izpisua Belmonte說，“但這項研究表明，老齡化是一(yī)個(gè)非常動态及可塑的過程，因此治療幹預或許比我們想象的要更加有效。
Salk研究人員(yuán)認為(wèi)，通(tōng)過化學物(wù)質或小(xiǎo)分子誘導表觀遺傳變化可能(néng)是實現人類“返老還(hái)童”最有希望的方法。但是，他們也警告，由于衰老的複雜(zá)性，這種治療方法可能(néng)需要10之久年(nián)才能(néng)進入臨床試驗。
