韓健老師(shī)是成績卓著的行業(yè)前輩。這并不妨礙當意見(jiàn)相(xiàng)左時，我們可以發出不一(yī)樣的聲音(yīn)。前幾天，朋友(yǒu)圈被韓老師(shī)的《兩篇捅破“精準醫(yī)療”泡沫的重要文章》文章刷屏了。就(jiù)這篇文章，我們有不同的看(kàn)法，值得和韓老師(shī)及同行們探讨一(yī)下(xià)。
這篇文章引用了兩篇重量級的評論作為(wèi)支撐，一(yī)篇來自(zì)Nature評論，另一(yī)篇來自(zì)New England Journal of Medicine短文。結論是“現有精準醫(yī)療不夠理想”，國(guó)内行業(yè)“泡沫已經形成”。
所引用的那篇Nature評論，細細一(yī)讀(dú)，其用主論據是有嚴重問題的。該文說“NCI-MATCH ...pair 2% of patients with a targeted therapy”。所以結論是“精準策略沒有給大多(duō)數腫瘤病人帶來好處”。
這裡(lǐ)有必要先詳細介紹一(yī)下(xià)NCI-MATCH項目。其全稱是National Cancer Institute-Molecular Analysis for Therapy Choice，是由美國(guó)國(guó)家癌症研究所（NCI）所主持的一(yī)個(gè)史上(shàng)最大精準醫(yī)療臨床試驗。在試驗設計上(shàng)，每一(yī)組試驗招募一(yī)種特定基因變異或過度表達的志(zhì)願者，而不論腫瘤的起源，并提供相(xiàng)應的靶向藥。這是個(gè)籃子試驗的設計，也是異病同治的思路(lù)。傳統的癌症診治是根據癌變組織和病理進行分類，但這種分類對治療的指導意義以及藥物(wù)的适用人群都有限。例如同樣是肺癌，因為(wèi)分子分型不同，治療藥物(wù)也随之不同。而新的基因組學知識發現可以按分子機(jī)理劃分腫瘤，這樣對靶向療法的使用可能(néng)有更大的指導作用。比如神藥Keytruda針對的是“PD-L1高(gāo)表達”，不僅在去年(nián)幫九十多(duō)歲的美國(guó)前總統卡特治愈了腦(nǎo)部黑(hēi)色素瘤，而且也被用于非小(xiǎo)細胞肺癌的一(yī)線治療（下(xià)文還(hái)會(huì)提到(dào)）。當然在實際應用中情況會(huì)更複雜(zá)，每一(yī)次拓展到(dào)新癌種都需要規模化的試驗，這也是NCI要主持這個(gè)臨床試驗的原因。志(zhì)願者需要是晚期實體瘤或者淋巴瘤的成年(nián)患者，并且标準治療已經不再有效或者從(cóng)未有效過。這裡(lǐ)的标準治療指當前最好的治療方式，含傳統意義上(shàng)的靶向治療。請注意，這是一(yī)個(gè)非常強的過濾條件(jiàn)。
NCI-MATCH自(zì)15年(nián)8月(yuè)開(kāi)始招募首批795名志(zhì)願者，預先設計了10種基因變異和對應的靶向治療方案可供選擇。最終，經過層層篩選，9%（試驗開(kāi)始先預估值是10%）的志(zhì)願者的基因突變可以匹配10種試驗組的治療方案之一(yī)。但因為(wèi)某些病人不滿足各種治療條件(jiàn)，比如已經開(kāi)始了别的治療，或者病情惡化甚至死亡，最終隻有2.5%進入了最終的試驗，并取得了不錯(cuò)的進展。這也是原文中“2%”的由來。從(cóng)科學性上(shàng)來說，9%是一(yī)個(gè)更客觀更有實際指導意義的數值。考慮到(dào)這個(gè)方案設計的特殊性，在強過濾條件(jiàn)下(xià)，這裡(lǐ)9%已經很高(gāo)了。當然，“從(cóng)2.5%”到(dào)“9%”還(hái)有很多(duō)工(gōng)作可以做，譬如加強和相(xiàng)關醫(yī)生(shēng)和病人的溝通(tōng)，減少試驗所需時間等。但試想，當這些異病同治的思路(lù)成為(wèi)治療标準時，醫(yī)生(shēng)就(jiù)可以在第一(yī)時間給病人實施救治。而且，在标準治療方案中，已經包含了精準醫(yī)療的應用。而原文根本沒有提NCI-MATCH項目設計上(shàng)的特殊性，可見(jiàn)原文作者并不懂(dǒng)這個(gè)項目的實際意義。
事(shì)實上(shàng)，根據首期試驗的成效分析，NCI-MATCH項目組認為(wèi)基于腫瘤遺傳特性的治療試驗在美國(guó)全國(guó)推行的方案是可行的；并将16年(nián)5月(yuè)起的新一(yī)期招募規模增加到(dào)5000人，由10個(gè)試驗組增加到(dào)24個(gè)，研究人員(yuán)也由此推算(suàn)出突變匹配率将會(huì)升高(gāo)至23%。試想，在标準治療方案無效的癌症病人中，23%重獲生(shēng)存希望，這是個(gè)多(duō)麽大的進步。更不用說，已經有大量病人受益于在标準治療方案中精準醫(yī)療的應用。還(hái)值得指出的是，這次試驗選用的是Thermo Fisher公司的Oncomine Cancer Panel作為(wèi)檢測平台，可以檢測143個(gè)基因上(shàng)的4000多(duō)個(gè)基因變異。因此開(kāi)放(fàng)更多(duō)試驗組的可能(néng)性還(hái)是存在的。另外，首期的試驗也存在一(yī)些非科學層面的問題導緻了匹配率下(xià)降，這在今後的試驗工(gōng)作中期待有所改進。
到(dào)此，我們不如直接回答，究竟有多(duō)少癌症病人受益于精準醫(yī)療呢(ne)？
根據 Dana-Farber 癌症中心的數字，19%的病人在基因檢測後可以直接配給FDA已獲批的靶向藥，還(hái)有54%的病人可以配給正在醫(yī)療試驗中的藥。而根據Foundation Medicine公司在2012-15年(nián)對近7000名非小(xiǎo)細胞肺癌患者的研究發現，71%的病人身上(shàng)可以找到(dào)NCCN指南(nán)所包含的某個(gè)基因變異及對應的靶向治療方案（Suh et al, Oncologist. 2016 Jun;21(6):684-91）。目前獲批的腫瘤靶向藥雖然隻有幾十個(gè)，但每個(gè)藥都可以明顯改善癌症病人的生(shēng)存質量和生(shēng)存時間。
原文還(hái)有另外的概念理解錯(cuò)誤問題，這裡(lǐ)就(jiù)不展開(kāi)了。第二篇來自(zì)New England Journal of Medicine的文章沒有讀(dú)，也不發表觀點了。
精準醫(yī)療是一(yī)種方法論。其精髓是對于不同的人，因為(wèi)個(gè)體固有屬性的不同，需要在治療上(shàng)區别的對待。這裡(lǐ)的個(gè)體屬性主要指各種組學，例如基因組、免疫組、蛋白(bái)組、微生(shēng)物(wù)組等等，但其實還(hái)可以拓展到(dào)影像、病理等。治療上(shàng)的區别，包括不同的藥、不同的組合、不同的劑量等。所以精準醫(yī)療分成兩部分，鑒别屬性，即精準診斷；區别管理，即精準治療。兩部分相(xiàng)輔相(xiàng)成。
以肺癌為(wèi)例，參照(zhào)NCCN指南(nán)，非小(xiǎo)細胞肺癌一(yī)線治療方案将會(huì)是：
可見(jiàn)，神藥Keytruda雖神，它并不适用于所有肺癌患者。這個(gè)方案是精準醫(yī)療的完美體現。而這裡(lǐ)的每一(yī)次分型，都離不開(kāi)基因檢測技(jì)術(shù)。肺癌是第一(yī)大癌腫，也是目前基因組學研究最多(duō)的癌種之一(yī)。
所以，現有精準醫(yī)療并沒有韓老師(shī)所描述的那麽不理想，相(xiàng)反，成績和進步是巨大的。剛提到(dào)的肺癌治療上(shàng)的進步就(jiù)是個(gè)好例子。精準醫(yī)療先把人群進行了最好的細分，讓每個(gè)人都盡量獲取了最佳的治療方案，讓整個(gè)癌症人群的生(shēng)存質量都得到(dào)提高(gāo)。除了肺癌，血液病、腸癌都發生(shēng)著(zhe)類似的故事(shì)。除了癌症，精準醫(yī)療概念也逐漸延伸到(dào)糖尿病、心血管等各種慢(màn)病上(shàng)。
那麽行業(yè)泡沫是否已經形成了呢(ne)？韓老師(shī)提到(dào)，國(guó)内現在至少有200多(duō)家涉及“精準醫(yī)療”的公司。其實，用“精準醫(yī)療”給自(zì)己貼金的公司，光(guāng)上(shàng)海就(jiù)不止200家。那麽，公司多(duō)是否就(jiù)意味著(zhe)泡沫的形成呢(ne)？不是的。目前國(guó)内的幾家領頭羊，幾年(nián)累計檢測過的病人每家都勉強以萬例計。而在美國(guó)，Foundation Medcine現在一(yī)個(gè)季度就(jiù)可以做一(yī)萬多(duō)例了。考慮到(dào)全國(guó)一(yī)年(nián)新增430萬癌症病人，包括70萬肺癌患者，依此估算(suàn)，目前所有公司加起來的市(shì)場占有率的總和，還(hái)是極低(dī)的，甚至可以說，行業(yè)還(hái)處于教育市(shì)場階段——決策者、投資者、公司從(cóng)業(yè)人員(yuán)、醫(yī)生(shēng)和患者都需要教育。我們認為(wèi)，理想狀況下(xià)，即測序成本要低(dī)、檢測準确率要高(gāo)，所有癌症病人都要在給治療方案前先做基因檢測。若幹年(nián)後，對于癌症病人，如果沒有基因檢測就(jiù)給治療方案，會(huì)像現在不測基礎體溫就(jiù)直接配藥一(yī)樣荒謬。當然，這裡(lǐ)基因檢測分很多(duō)類型，可大可小(xiǎo)，甚至不限制于基因組學層面。
當然，發展中的問題的确是存在的，我們也讨論一(yī)下(xià)。目前，國(guó)内企業(yè)在技(jì)術(shù)和商業(yè)模式上(shàng)的同質性太高(gāo)。而且過于集中在診斷行業(yè)，特别是腫瘤的分型上(shàng)。雖然這也得益于癌症基因組學近幾年(nián)高(gāo)速的發展，但另一(yī)方面，包括心血管疾病在内的各種慢(màn)病及其他各個(gè)領域也需要精準醫(yī)療的及早參與。而治療的市(shì)場規模高(gāo)于診斷一(yī)個(gè)數量級，雖然創新藥物(wù)研發的門(mén)檻也相(xiàng)應高(gāo)很多(duō)了。最後，後進企業(yè)在技(jì)術(shù)能(néng)力和産品質量标準上(shàng)差很多(duō)，可能(néng)會(huì)做壞了行業(yè)名聲而連累先進企業(yè)。所以相(xiàng)關職責部門(mén)也需要做好質量監管，不要到(dào)出事(shì)了才做一(yī)刀切。
對于全行業(yè)來說，今後幾年(nián)，隻要作為(wèi)中流砥柱的十來家到(dào)幾十家公司能(néng)撐住局面，泡沫就(jiù)不會(huì)出現。中國(guó)的國(guó)情允許有地方割據，但小(xiǎo)打小(xiǎo)鬧的後進公司逐漸會(huì)被市(shì)場淘汰或大公司消化。這遠(yuǎn)不同于世紀之交時的互聯網泡沫，領跑的公司大面積垮了。而民(mín)間資本作為(wèi)推動精準醫(yī)療前進的重大力量，今後應多(duō)考慮投資發展差異化産品的公司，多(duō)考慮底蘊豐厚的行業(yè)中堅力量，多(duō)考慮發展幹預手段和治療項目的公司。
但這些都是行業(yè)中商業(yè)模式的問題，而不是精準醫(yī)療本身的問題。
精準醫(yī)療這兩年(nián)非常火，冷靜(jìng)反思一(yī)下(xià)行業(yè)，是非常有必要的。韓老師(shī)也說了，“這篇文章的目的也是希望能(néng)使大家更冷靜(jìng)地思考精準醫(yī)療的一(yī)些問題”。精準醫(yī)療是一(yī)種方法論，行業(yè)在執行上(shàng)有些偏差是不争的事(shì)實，我們從(cóng)業(yè)人員(yuán)内部先要提高(gāo)對精準醫(yī)療的理解。而大衆包括部分投資者在内對于精準醫(yī)療的理解力是有限的。一(yī)句話把精準醫(yī)療說成是泡沫，隻會(huì)誤導大衆，把行業(yè)中真正做事(shì)的企業(yè)拖累，最終受害的還(hái)是大衆。
精準醫(yī)療有著(zhe)光(guāng)明的前途，我們既然看(kàn)到(dào)了持續的進步，就(jiù)更應堅定不移的前行。謝謝韓老師(shī)掀起這樣的讨論。
